Στην ελληνιστική εποχή και ειδικότερα τον 3ο αι. π.Χ. κυριαρχούν οι συγκρούσεις μεταξύ Αιτωλών και Ακαρνάνων. Γύρω στο 250 π.Χ. η Ακαρνανία μοιράζεται μεταξύ Ηπείρου και Αιτωλίας, το 230 π.Χ. ελευθερώνεται από τους Ηπειρώτες και με τη βοήθεια των Μακεδόνων αποκρούει τους Αιτωλούς. Τόσο η Αιτωλία όσο και η Ακαρνανία δέχονται την επιδρομή του Μακεδόνα βασιλιά Φιλίππου Ε΄ (218 π.Χ.).
Το 212 οι Αιτωλοί συνάπτουν συμμαχία με τους Ρωμαίους γεγονός που αποτελεί αφορμή για να αναμειχθούν οι τελευταίοι στα πράγματα της Ελλάδας. Στο Β΄ Μακεδονικό πόλεμο (200-196 π.Χ.) οι Αιτωλοί συμπράττουν πάλι με τους Ρωμαίους, η νίκη των οποίων στις Κυνός Κεφαλές αποτελεί πλήγμα.
Νέο πλήγμα ο Συριακός πόλεμος (192-191 π.Χ.), οπότε οι Αιτωλοί δέχονται βαρείς όρους, ενώ οι Ακαρνάνες είναι φίλοι των Ρωμαίων. Οι Αιτωλοί χάνουν οριστικά την εύνοια των Ρωμαίων και η Ακαρνανία προσαρτάται στην Επαρχία της Μακεδονίας και της Αχαΐας αργότερα. Μετά τη ναυμαχία του Ακτίου (31 π.Χ.) οι κάτοικοι των ακαρνανικών πόλεων και πολλών αιτωλικών περιοχών μετοικίζονται από τον Αύγουστο στη Νικόπολη.
Η Ακαρνανία γίνεται territorium της νέας πόλης και ανήκει στην επαρχία της Ηπείρου, ενώ η παραλιακή ζώνη της Αιτωλίας υπάγεται στη ρωμαϊκή επαρχία των Πατρών. Κατά τη ρωμαϊκή εποχή διαλύονται τα μεγάλα αστικά κέντρα, ενώ παράλληλα δημιουργούνται μικροί αγροτικοί οικισμοί.
Η μεγαλύτερη άνθηση παρατηρείται κυρίως στα παράλια, όπως υποδηλώνει η παρουσία πολλών παλαιοχριστιανικών βασιλικών.
Τον 4ο - 6ο αι. μ.Χ. κτίζονται οι πρώτοι μεγαλοπρεπείς ναοί στον τύπο της ξυλόστεγης μονόκλιτης, τρίκλιτης ή ακόμη και πεντάκλιτης βασιλικής.
Η Βυζαντινή περίοδος αποτελεί για την Αιτωλοακαρνανία περίοδο πολιτικών, στρατιωτικών, θρησκευτικών, αλλά και καλλιτεχνικών ζυμώσεων.
Λόγω της γεωγραφικής της θέσης άλλοτε έπαιξε σημαντικό ρόλο στα πολιτιστικά και εκκλησιαστικά ζητήματα και άλλοτε παρέμεινε για μεγάλα διαστήματα στο περιθώριο της ιστορίας.
Αν και μακριά από τα μεγάλα καλλιτεχνικά κέντρα της Κωνσταντινούπολης και της Θεσσαλονίκης, ο τόπος δεν παραμένει ανεπηρέαστος. Στα πρώτα χριστιανικά χρόνια και ως τη μεσοβυζαντινή περίοδο επιδρομές βαρβαρικών φύλων λεηλατούν, καταστρέφουν και συχνά ερημώνουν τη Δυτική Στερεά Ελλάδα.
Παράλληλα η πειρατεία, οι σεισμοί και οι ασθένειες αποτελούν συχνά αιτίες για την ερήμωση πολλών περιοχών.
